Istituto Rudy Lanza - Catalogo bibliografico delle tesi

Lo Stress Ossidativo costituisce un capitolo relativamente recente della biochimica che, probabilmente per il suo carattere di “trasversalità” o “interdisciplinarietà”, non ha ancora trovato una sua adeguata e soddisfacente collocazione in medicina. E’ noto, infatti, che un’accentuazione dei processi ossidativi, di cui è spesso espressione un’aumentata produzione di radicali liberi, può accelerare il fisiologico processo dell’invecchiamento e risulta associata ad almeno 50 patologie, dall’ictus cerebrale all’infarto del miocardio, dal diabete mellito all’obesità, dal morbo di Parkinson alla malattia di Alzheimer, dal morbo di Crohn all’artrite reumatoide, dall’AIDS al cancro, e così via. (DiacronIntroduzione) Ora definiamo precisamente cosa significa il termine “Stress Ossidativo” argomento di questa tesi : “Quando il sistema di difesa antiossidante non è più in grado di fronteggiare l’attacco di una produzione esuberante di specie chimiche ossidanti (SCO) può configurarsi una condizione di “Stress Ossidativo” (20,14). vediamo ora la definizione di Radicale Libero : “specie molecolari contenenti uno o più e- spaiati negli orbitali periferici degli atomi costitutivi. Tale conformazione li rende altamente instabili e pronti a reagire con atomi o molecole vicini a cui poter sottrarre un e- (molto reattivi). In genere hanno vita media breve.” (9) Tuttavia l’Ossigeno, grazie all’abbondanza in cellule e liquidi biologici e alla partecipazione in processi biochimici chiave (es. respirazione mitocondriale) rappresenta una delle principali fonti di ROS. (9) “La maggior parte degli organismi complessi richiede ossigeno per la sua esistenza; tuttavia l'ossigeno è una molecola altamente reattiva che danneggia gli organismi viventi producendo specie reattive dell'ossigeno” (9) quali ; Anione Superossido , Radicale Ossidrile , Perossido di Idrogeno. Accanto ai ROS esiste una famiglia di radicali liberi che interessa l’azoto e che vengono chiamati specie radicaliche dell’azoto (RNS). Appartengono a questa classe, i radicali come l’ossido nitrico (19). L’attività cellulare produce normalmente SCO non solo a livello dei Mitocondri ma anche nel contesto della Plasma-Membrana , nel Reticolo Endoplasmatico e nel Citosol per assolvere a ben specifiche funzioni , dalla difesa contro i patogeni alla trasduzione dei segnali biochimici fino alla modulazione di processi complessi quali l’emostasi e il controllo del flusso sanguigno . (20,7) Per raggiungere la stabilità i ROS tendono a sottrarre l’e- mancante attaccando carboidrati, enzimi, proteine, membrane cellulari e DNA danneggiandoli e spesso compromettendone la funzione.

Inoltre, reagendo con altre molecole, hanno la capacità di autopropagarsi trasformando i loro bersagli in radicali liberi e scatenando reazioni a catena che possono provocare estesi danni nella cellula ed essere causa di patologie degenerative quali per esempio quelle a carico del sitema nervoso come l’Alzheimer o l’arteriosclerosi, l’artrosi, patologie infiammatorie croniche e i tumori. (9) E’ ormai noto da tempo che il sistema nervoso centrale (CNS) è particolarmente vulnerabile al danno da radicali liberi per diverse ragioni che includono una limitata efficacia del sistema antiossidante e un elevato consumo di ossigeno per produrre energia. Inoltre, il tessuto cerebrale, se confrontato con altri tessuti, presenta un abbondante contenuto lipidico, in particolar modo acidi grassi polinsaturi (PUFAS) i quali sono altamente suscettibili al processo di perossidazione lipidica (24;23; 22). (10) Il “Neurone” è l’unità fondamentale di tutto il sistema nervoso. È costituito da una regione rigonfia contenete il Nucleo della cellula chiamata Corpo Cellulare, Soma o Pericario. I neuroni sono le cellule più vecchie e più lunghe dell'organismo. I neuroni si mantengono per tutta la vita: mentre le altre cellule, anche da adulte, muoiono e vengono rimpiazzate, questo non si verifica per i neuroni. Da vecchi, però, abbiamo meno neuroni che da giovani ma quelli che sono rimasti sono comunque gli stessi di quando eravamo piccoli. Ciò nonostante, almeno in una regione del cervello (l'ippocampo), nuovi neuroni possono crescere nell'uomo adulto .(8) I Neuroni comunicano tramite segnali che, indipendentemente dal loro contenuto, sono tutti della stessa natura, ovvero sono segnali elettrici. Il punto di contatto tra due neuroni è chiamato Sinapsi. Esistono due tipi di sinapsi: Chimiche , Elettriche . È qui che avviene il “passaggio del testimone” fra due neuroni o fra un neurone e una fibra muscolare. Alcuni ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione sul cervello in via di sviluppo infatti nella prima fase dello sviluppo, alcune molecole-segnale, provenienti dall'interno dell'embrione stesso, interagiscono con lo strato più esterno dei tre foglietti (di cui è composto l'embrione: esoderma, mesoderma ed endoderma), facendo si che si differenzi in tessuto nervoso e nei suoi tipi cellulari. Il medesimo strato di cellule, sotto l’influsso di altre molecole-segnale, si differenzia in pelle. (8)Il neurone, una volta differenziato, è necessario che sia dislocato nel luogo dove dovrà compiere le sue funzioni. Così nel cervello deve potersi muovere dagli strati dove si differenzia - più interni -verso la superficie esterna. I neuroni dal luogo d’origine si spostano lungo fibre gliali. Il cervello raggiunge il suo massimo peso intorno all’età di 20 anni e poi ne perde, lentamente e progressivamente, circa il 10% nel resto della vita inoltre il cervello perde continuamente neuroni. Quando ciò si verifica, e può essere anche a causa di un danno fisico o un evento patologico, i neuroni possono rispondere espandendo le loro arborizzazioni dendritiche e raffinando le loro connessioni reciproche.

Inoltre, anche un neurone danneggiato può ripararsi se il corpo cellulare rimane intatto: i dendriti e l’assone possono ricrescere e stabilire nuovi contatti sinaptici.(8) Gli scienziati stanno valutando gli effetti degli antiossidanti, come le vitamine E e C, che possono avere un’azione protettiva nei confronti del cervello, come pure gli estrogeni ed alcuni farmaci quali, forse, l’ibuprofene.

(8) Le modificazioni della funzionalità del mitocondrio possono essere messe in relazione anche con le principali patologie neurodegenerative. Nei soggetti affetti da malattia di Alzheimer (AD) si è misurata una diminuzione del 25-30% dell’attività della citocromo ossidasi in diverse regioni cerebrali; un calo del 50% è stato invece riscontrato in mitocondri purificati da tessuto cerebrale di pazienti AD (18).(10) I precisi meccanismi molecolari alla base di tali processi non sono ancora del tutto noti e soprattutto non è nota la loro sequenza temporale, la gerarchia e la soglia tra fisiologia e patologia (18). Da qui l’incertezza sull’eziopatogenesi dei processi neurodegenerativi che deve essere considerata eterogenea e multifattoriale. Tutto questo ha portato a formulare diverse ipotesi di lavoro dirette su più fronti spesso trasversali a più patologie. La domanda di fondo è rivolta a sapere se i meccanismi di neurodegenerazione, che vengono di volta in volta individuati, siano specifici per una patologia o comuni a più di esse. Una di queste ipotesi, trasversale all’invecchiamento e a più stati patologici, associa l’accumulo di danno ossidativo con la perdita di funzionalità (18) (10) Recentemente, si è osservato un crescente interesse nel capire il ruolo che lo stress ossidativo svolge nella patogenesi dei disordini neurologici. “Vi è una marcata evidenza che i radicali liberi sono implicati nello sviluppo” della malattia da ischemia-riperfusione, della malattia di Parkinson (PD), della Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS), della sindrome di Down (DS) e “della malattia di Alzheimer (AD) (Markesbery, 1996)”. (10) La malattia di Alzheimer (AD), è la forma più comune di demenza negli adulti oltre i 65 anni, è la quarta causa principale di morte negli Stati Uniti e colpisce attualmente 4,5 milioni di americani . Le stime indicano che il 3% degli americani di età compresa tra 65 e 74, il 19% di età compresa tra 75 e 84, e il 47% oltre 85 anni sono vittime della malattia e che il 60% dei pazienti in casa di cura oltre i 65 anni soffrono di AD. (22) Le caratteristiche cliniche di AD comprendono: compromissione della recente memoria , disturbi del linguaggio, alterazioni del ragionamento astratto , alterazioni della concentrazione e del pensiero di sequenziamento (Funzione esecutiva). Sono state avanzate diverse ipotesi di causa dell’Alzheimer tra cui anche lo Stress Ossidativo , l'ipotesi del coinvolgimento dei radicali liberi nell’invecchiamento, è stata proposta molti anni fa, postula che l'età è correlata all’accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che si traduce in un danno ai componenti principali di cellule: nucleo, il DNA mitocondriale, membrane e proteine citoplasmatiche. (11)

La probabilità di questo coinvolgimento è supportata dal fatto che i neuroni sono estremamente sensibili agli attacchi da parte dei radicali liberi. Inoltre, le lesioni presenti nel cervello dei pazienti affetti da AD sono tipicamente associate agli attacchi dei radicali liberi ad esempio, danno al DNA, l'ossidazione proteica, perossidazione lipidica, e prodotti finali di glicosilazione avanzati , metalli come per esempio, ferro, rame, zinco e alluminio che hanno attività catalitica sono presenti e producono radicali liberi. β Amiloide aggregato produce ancora più radicali liberi in presenza di radicali liberi; la tossicità dovuta al β -amiloide è eliminata dagli antiossidanti . Apolipoproteina E è oggetto di attacchi da parte dei radicali liberi, e la perossidazione della apolipoproteina E è stata correlata con AD. Inoltre AD è stata collegata ad anomalie mitocondriali che colpiscono la citocromo-c ossidasi, e queste anomalie possono contribuire alla produzione anormale di radicali liberi.Infine, molti antiossidanti come ad esempio, la vitamina E, selegeline, ed estratto di Ginkgo biloba EGb 761 hanno prodotto risultati promettenti in relazione al AD, come la deferoxamina-ferro-chelante , farmaci antinfiammatori e gli estrogeni, che hanno anche un effetto antiossidante (Am J Clin Nutr 2000; 71 (Suppl): 621S-9s) (11) L’organismo umano ha evoluto sistemi altamente complessi di difesa antiossidante, enzimatici e non enzimatici, i quali lavorano sinergicamente e in combinazione con altri sistemi di protezione cellulare contro il danno ossidativo (10) Gli antiossidanti possono essere classificati secondo diversi criteri: in base all’origine (endogeni ed esogeni), in base alla natura chimica (enzimatici e non enzimatici), in base alla solubilità (liposolubili e idrosolubili), in base al meccanismo d’azione (preventivi). (10) La valutazione dello stress ossidativo nei soggetti sani o in pazienti sottoposti a farmacoterapia è la condicio sine qua non per prevenire il danno tissutale e per monitorare l’andamento e la risposta al trattamento di una eventuale patologia in atto in tutte quelle situazioni correlate con la presenza di specie reattive.(13) Lo Stress Ossidativo è la conseguenza della rottura di un equilibrio tra produzione di specie reattive ed efficienza dei sistemi di difesa antiossidanti. Questo squilibrio porta ad un eccesso di metaboliti reattivi dell’ossigeno, quali gli idroperossidi (ROOH) che, versati in circolo, vanno a costituire i marcatori e gli amplificatori del danno tissutale. Sulla base di queste considerazioni preliminari, è opportuno che la valutazione di laboratorio dello stress ossidativo sia “globale”, cioè tenga conto sia della componente pro-ossidante che di quella antiossidante.(13)

Lo stress ossidativo non esibisce una propria sintomatologia, non dà luogo ad un vero e proprio quadro clinico e, pertanto, al medico che non ne sospetta l’esistenza, non fornisce elementi tali da suggerire un adeguato approfondimento diagnostico, laddove l’esecuzione di alcune semplici indagini di laboratorio consentirebbe un immediato inquadramento del problema, evitando al paziente una serie di conseguenze tali da comprometterne la durata e/o la qualità della vita già nel breve o medio termine. A rendere più complesso questo quadro - già di per sé poco confortante - c’è da aggiungere che se il medico, per una serie di ragioni, non sempre è adeguatamente “informato” sull’argomento, l’analista di laboratorio non è generalmente “attrezzato” per l’esecuzione di test miranti alla valutazione dello stress ossidativo.(13)

• Dott.ssa Provvidenza Maria Abruzzo Alma Mater Studiorum - Università degli Studi di Bologna Stress ossidativo ed adattamenti morfo-funzionali e biomolecolari in due condizioni opposte: denervazione ed esercizio fisico ,Dottorato di Ricerca in Sviluppo e Riproduzione Umana CICLO XXII SETTORE SCIENTIFICO DISCIPLINARE: BIO/13 , Coordinatore dottorato: Tutor: Prof. Elisabetta Caramelli Prof. Marina Marini Anno esame 2010 http://amsdottorato.unibo.it/3008/1/Abruzzo_Provvidenza_Maria_tesi.pdf , (Cap2; pag 12,13,14,15,17)
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• Altervista.org : http://testdimedicina.altervista.org/blog/reticolo-endoplasmatico-liscio/
• Dr. Arciello Mario ,Università degli Studi di Roma Tor Vergata ,Facoltà di scienze Matematiche Fisiche e Naturali ; Dottorato di Ricerca in Biologia Cellulare e Molecolare ; Studio delle implicazioni dell’omeostasi del Rame in patologie neurodegenerative , Tutor Prof.ssa Luisa Rossi Dr. Andrea Cabibbo , Coordinatore Prof. Giovanni Cesareni http://docplayer.it/2084699-Universita-mario-arciello-xxi-ciclo-naturali.html , (Pag 31,32,33,34,40,41,42,59)
• Chimica Generale Atkins Zanichelli Edizione 1992 (Pg589)
• Corso di Chimica e Biochimica Prima Facoltà di MEDICINA E CHIRURGIA - CLUPS DIETISTA; INFERMIERE; TECNICO di LABORATORIO SAPIENZA UNIVERSITA' DI ROMA BIOCHIMICA 2: IL METABOLISMO http://biochimica.bio.uniroma1.it/didattica/triennali/t_biochimica2.htm
• Bompiani - Galluzzo • 1990 Radicali liberi in fisiologia e patologia - Atti del XXII Congresso Nazionale della Societa' Italiana per lo studio del metabolismo normale e patologico
• Centro B.R.A.I.N per le Neuroscienze Università degli Studi di Trieste Neuroscienze......per iniziare , Regione Friuli-Venezia Giulia per la stampa di questa seconda edizione e l’Università Popolare di Trieste per la diffusione nelle scuole di lingua italiana in Slovenia e Croazia. www.units.it/brain/ (slides: 4,5,10,11,12,15,16,17,18,20,21,22,23,24,25, 34,39,40,46,54,55,57,58)
• Dr.ssa Catalani Simona Fisiopatologia dello STRESS OSSIDATIVO: aspetti biochimico-clinici Dottorato di Ricerca in Metodologie Biochimiche e Farmacologiche, Università di Urbino 16 Novembre 2012 (slide 2,3,4,5,6,7,8,11,14,15,18,19,33,45,47,48,49,50,51,52,61,62,63,64,67,68,69,71,72,73,74,76,77,79,80,81,82)
• Dr.ssa Chico Lucia Tesi di laurea specialistica CHICO, LUCIA URN etd-01182010-101319 Titolo Valutazione di parametri di stress ossidativo in pazienti affetti da Malattia di Alzheimer e Decadimento Cognitivo Lieve in una popolazione della Lunigiana Struttura SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI Corso di studi NEUROBIOLOGIA Commissione relatore Siciliano, Gabriele https://etd.adm.unipi.it/theses/available/etd-01182010-101319/.../TESI.PDF (pag : 10,11,12,16,17,18,21,23,24,25,27,28,30,31)
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• Dott.ssa Fossati Chiara Università La Sapienza Roma I FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA DOTTORATO DI RICERCA IN SCIENZE GERIATRICHE XXV CICLO ; RUOLO DELLA NOX2 NELLE DEMENZE: NUOVE STRATEGIE DI NEUROPROTEZIONE , RELATORE: Chiar.mo Prof. Vincenzo Marigliano ; (pag 5,9,10,12,29,30,31,32,33,34,35,52)
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• Dr. Paola Pontieri UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” DOTTORATO DI RICERCA IN “BIOLOGIA APPLICATA” XX CICLO : INTERAZIONI TRA NUCLEO E MITOCONDRI NEL LIEVITO Saccharomyces cerevisiae : IL FENOTIPO RESISTENZA ALLA LICORINA NELLA REGOLAZIONE RETROGRAD , Tutore Ch.mo Prof. Maurilio De Felice CoTutore Ch.mo Prof. Luigi Del Giudice Coordinatore Ch.mo Prof. Amalia Virzo
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• Dr.ssa Martina Semenzato UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PADOVA Sede Amministrativa : Università degli Studi di Padova Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali Scuola di Dottorato di Ricerca in: BIOCHIMICA E BIOTECNOLOGIE Indirizzo: BIOCHIMICA E BIOFISICA CICLO XXII : FORMAZIONE DI COMPLESSI DELLA PROTEINA MITOCONDRIALE OPA 1 NEL MIOCARDIO ESPOSTO A STRESS OSSIDATIVO E CARATTERIZZAZIONE DI MUTANTI IN RESIDUI CISTEINICI , Direttore della scuola: Ch.mo Prof. Giuseppe Zanotti Coordinatore d’indirizzo: Ch.ma Prof.ssa Maria Katia Sorgato Supervisore: Ch.mo Prof. Fabio Di Lisa 31 gennaio 2010 http://paduaresearch.cab.unipd.it/2794/1/tesi_M._Semenzato.pdf , (pag 12,13,16,21,22)
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